针对实体瘤的细胞疗法：“出发”前应注意的事项
在过去的十年中，创新的开拓者们在开发治疗血液系统恶性肿瘤的细胞疗法方面取得了重大进展。2017年，FDA 批准了前两种细胞疗法 - 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法，用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL) 和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)。这些细胞疗法使用患者自身的免疫细胞攻击和杀死肿瘤，并在治疗并在少数情况下“治愈”原本无法治愈的血液恶性肿瘤方面显示出了极大的希望。例如，在复发是持续威胁的非霍奇金淋巴瘤(NHL) 等疾病中，CAR-T 已表现出非常持久的反应 – 2020年末报告，axicabtagene ciloleucel 对于难治性大 B 细胞淋巴瘤的四年总生存率为44%。这些疗法的临床前景引发了大量后续研究，以利用 T细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和其它细胞类型来治疗其它肿瘤，包括多发性骨髓瘤 (MM) 和实体瘤。
受到这些结果的鼓舞，创新者渴望将这些结果转化至成功靶向实体瘤。然而，到目前为止，在过去五年中，只有少数细胞疗法被批准用于血液系统恶性肿瘤，而且没有一种细胞疗法在实体瘤中显示出令人信服的疗效证据。开发人员遇到了独特的科学挑战，必须先克服这些挑战，然后才能在实体瘤中进行新的细胞疗法，才能显示出与在血液系统恶性肿瘤中观察到的疗效相似的令人信服的疗效证据。
对这种价值主张买账并等待成熟、可降低风险的数据需要巨额资金和极大的耐心。因此，许多投资者正将注意力转向早期资产，将其作为有希望的低成本切入点。但由于目前有多种方法处于早期开发阶段，对此感兴趣的制药公司必须弄清楚如何以及在何处集中资源，以最大限度地发挥潜力并降低风险。实体瘤中细胞疗法的疗效数据稀少这一事实提出了一个严峻的挑战，公司需要一种战略性的、逐步的方法来确定最有吸引力的机会。
本文将分享一些见解，以帮助决策者为他们的组织确定最令人信服的行动路线。
细胞疗法开发商的考量
遗憾的是，将细胞疗法的成功从血液恶性肿瘤转移到实体瘤被证明非常困难，并且迄今为止产生的临床试验结果令人失望。主要的临床挑战包括：
将免疫细胞运送到肿瘤 - 这是引发强大抗肿瘤反应的众多挑战中的第一个。虽然一些肿瘤表现出强烈的免疫浸润（例如，肺癌、肝细胞癌和黑色素瘤），但其它肿瘤（例如，前列腺癌和胰腺癌）的浸润很差。这意味着必须定制不同的细胞治疗方法来应对特定的肿瘤类型，并且从一种肿瘤类型的成功中获得的经验不能轻易地转化至其它类型肿瘤。 有限的抗原靶点 - 与血液恶性肿瘤中的生物标志物 CD19 不同，实体瘤没有提供理想的靶点。肿瘤特异性抗原的库要么是有限的，而且通常不会通过单靶点疗法引起深度且持久的反应，或者在其它情况下，靶点不是肿瘤细胞所独有的，它们在健康组织上的存在会产生不可接受的安全性问题。此外，实体瘤通常通过下调靶抗原来逃避免疫系统，这导致肿瘤内异质性并削弱细胞疗法根除肿瘤的能力。 免疫抑制因子的存在 - 即使确定了靶点并且免疫细胞到达肿瘤，肿瘤免疫微环境 (TME) 中的免疫抑制因子也可以阻止强烈的免疫反应。这些抑制因子可以采取多种形式，从分泌免疫抑制细胞因子的调节性 T细胞和巨噬细胞到肿瘤细胞表面表达或分泌的免疫抑制分子，如PD-L1 和 NKG2D。
认识到这些关键障碍后，科学家们正在努力探索克服这些障碍的新方法，并扩大细胞疗法治疗实体瘤的范围。然而，到目前为止，尚不清楚哪个特定障碍是克服的关键，或者哪种方法可能是最好的。面对这些不确定性，科学家们正在试验各种细胞类型的关键功能，以应对实体瘤微环境中当前的治疗问题。例如：
表达自己的趋化因子受体的自驱动CAR具有更好的肿瘤引导能力，并可能克服与免疫迁移到肿瘤相关的挑战。 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 可以识别肿瘤特异性抗原，这有望定制针对肿瘤的免疫反应，而对不表达这些抗原的健康组织的影响最小。 NK 细胞具有连接先天免疫系统和适应性免疫系统的能力。除了它们的肿瘤杀伤特性外，这些细胞正在被探索作为将肿瘤免疫微环境从免疫抑制和抗炎重塑为促炎的手段，从而实现更有效的抗肿瘤反应。
每种方法都提供了不同的靶向和防御方法来潜在地克服实体瘤靶向问题，并且每种方法在治疗实体瘤方面都有自己的优点和缺点。可以理解的是，如果出现突破性进展，生命科学公司希望站在最前沿。问题是，有这么多的开发计划、资产和平台正在筹备中，组织应该将资源集中在哪里？
迄今为止，CAR-T 引领细胞治疗市场，领先于 NK、TIL和 T 细胞受体工程 T 细胞(TCR-T)。根据 2020 年第三季度至 2021 年第三季度的可用数据，研究活动主要集中在针对三个主要临床挑战的细胞来源 - 有限的抗原靶点、TME中免疫抑制因子的存在以及靶点在健康组织中的非特异性表达。这可能指向投资者认为的在实体瘤中利用细胞疗法的最大潜力所在。
投资者的考量
无论是考虑启动研发工作还是审查潜在资产以进行收购，最佳方法取决于评估和优先考虑以下四个关键因素，以权衡临床、运营、战略和商业风险。
科学验证
评估支持资产的科学证据，以确定克服实体瘤细胞疗法的许多重大挑战的合理性。请记住，由于人体数据有限，组织将需要评估有关小鼠模型中肿瘤消退的临床前数据，但这些模型会有不同。与旨在模拟肿瘤自然进展的遗传模型相比，移植瘤模型的抗肿瘤反应标准通常较低。
另一个需要考虑的因素是有多少其它公司或实验室正在探索这种机制和特定结构 - 从逻辑上讲，研究越多，它就越有可能成为一项相关且潜在可行的技术。
商业可行性
根据当前形势和已知管线评估拟议资产，以确定资产的实际市场潜力。与其它疗法相比，它的颠覆性有多大？它有可能成为治疗/护理标准吗？
实体瘤的细胞疗法试图渗透到目前以PD-L1 抑制剂为主的领域。确定所提供的证据是否足够强大，足以颠覆这种成熟的治疗模式。此外，评估细胞治疗资产推动实践行为改变的可能性有多大。对于实体瘤，医生习惯于开具和给药现成的静脉注射药物，这些药物通常可以在其站点的输液间中轻松给药。潜在的细胞疗法是否提供了足够的临床承诺来改变医生的行为，例如，是否需要转诊到专门的治疗中心，以接受需要较长时间来进行生产和运输的复杂疗法？
此外，考虑到目前细胞疗法生产和给药的高成本，需评估和预测所需投资，考虑全球市场的成本敏感性，以了解可实现的市场潜力。
战略契合
根据业务使命、愿景和当前投资组合评估潜在资产，以确定是否可以从主要利益相关者那里获得机构的支持。为此，请检查资产是否满足组织管线中的任何现有差距并与已确定的未来投资领域保持一致。待考虑的资产还可以补充现有的管线资产并提高其功效。例如，一家在检查点抑制剂方面投入巨资的公司可以添加细胞疗法来补充现有的管线资产和在线药物。
还要考虑一项潜在资产是否能提供卓越的特性来支持现有资产或为组织的投资组合提供防御，例如，一家跨国制药公司与一家开发实体瘤自体和异体方法的小型生物技术公司合作。这种伙伴关系将填补这家制药公司产品组合的空白，并将使其在快速发展的免疫治疗领域发挥作用。
运营协同效应
根据公司的基础设施和能力（例如生产、销售等）评估潜在资产，以确定组织是否可以轻松地将其添加到其管线中，或者是否需要大量投资来追求和利用机会。例如，细胞治疗资产可能需要专业的现场能力，例如产品专家和患者支持服务，而这在口服药物业务中可能不存在。此外，考虑生产对时间高度敏感的药品所需的独特生产能力。还要考虑随着技术的进步和/或压力的增加需要持续投资，以加快和扩大生产规模，同时不影响生产成功率。
细胞疗法是高风险、高回报的机会。虽然大多数制药公司都知道基于经过验证的数据收购后期资产所带来的高昂价格，但可以理解的是，他们难以确定早期资产的风险。使用此框架针对多种内部和外部因素战略性地评估资产有助于识别可能最适合的资产。虽然这些参数的相对权重可能会根据组织的目标、能力、资源和首选路线图而发生变化，但考量每个参数将有助于公司过滤和优先评估对其组织最有吸引力的机会。
原文：T.Noy, P.Chiesi,Z.Kleiman, Cell Therapies For Solid Tumors: Considerations To Make Before Embarking. Bioprocess Online, 2021.
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